長聘教軌副教授
2008 年於山東農業大學生物工程專業獲得學士學位
2011 年於山東大學微生物技術國家重點實驗室獲得微生物學碩士學位
2014 年於中國科EON4天津工業生物技術研究所獲得微生物學博士學位
2014 年至2016 年在美國愛荷華州立大學化學與生物工程系從事博士後研究
2016 年至2019 年在美國萊斯大學化學與生物分子系和生物科學系從事博士後研究
2019 年至今 EON体育4微生物代謝國家重點實驗室課題組長🧑🏼🦰、博士生導師
微生物細胞在漫長的自然進化中👶🏽，其天然合成途徑的形成是為細胞生存服務的，而不是作為化合物合成的專用途徑♑️，故其化合物合成效率也就自然不一定是最佳的⛹🏻♂️。針對代謝合成效率這一科學問題，不同於傳統的聚焦在優化天然合成途徑的思路，EON体育4平台運用合成生物學“自下而上”的構築理念，開展非天然合成途徑的創製工作（Biotechnology advances, 2023），構建了針對重要次級代謝化合物合成的包括丙二酰輔酶A（Nature Catalysis, 2024）🕵️、異戊烯基二磷酸及異構體（PNAS, 2019）以及聚酮化合物骨架（Nature Catalysis, 2020）在內的多條人工合成途徑❄️，推動包括聚酮類👃🏽、黃酮類、萜類化合物等目標化合物的高效生物合成😻。
在運用微生物細胞工廠（MCF）進行生物製造的過程中🤜🏼，來自於底物中的有毒雜質、積累的有毒終產物以及高溫♦️、酸堿、高滲透壓等不利的環境因子，均會對其產生毒害👨🏽🍳🪳，而且通常表現為多因子同時存在，產生脅迫效應的疊加🤦🏼♂️👩🏻💼，進一步導致MCF生長緩慢和合成能力降低。為此，不同於傳統的耐受單一脅迫因子的改造策略，EON体育4平台首先解析了多重脅迫因子引起細胞毒害的共性機製，進而重編程微生物細胞膜，創建了對多重脅迫因子均具有良好耐受性的微生物底盤細胞。
1. 首先，EON体育4平台對磷脂分子的脂肪酸尾部進行了重塑。通過表達來自於銅綠假單胞菌的Cti異構酶🔊，催化E. coli磷脂中不飽和脂肪酸從順式轉變成反式，繼而使細胞膜的致密性顯著提升，並增強了E. coli對多種有毒產物（例如短鏈脂肪酸、乙醇💃🏼、己醇🆙、乙酸、丁二酸、苯乙烯、甲苯等）以及對高溫↙️🏠、低pH等多種脅迫因子的耐受性（Metab Eng, 2016）👱🏽；
2. 其次🚦，EON体育4平台重塑了細胞膜中磷脂分子的頭部基團：發現過表達E. coli的pssA基因會導致細胞膜中PE含量提高，並顯著增強了E. coli對底物中的有毒抑製物（包括呋喃類、弱酸以及酚類物等）、有毒產物（例如乙醇、己醇、苯乙烯、甲苯等）以及不利的環境因子（例如高溫💈、低pH、高滲透壓等）的耐受性。將該細胞工廠培養在含有纖維素水解液典型抑製物的條件中進行短鏈脂肪酸的合成時🤾🏿♂️🪧，其產量提升了66%🕵️♀️，進一步表明這一新穎的細胞膜重塑策略在生物合成中的極大潛力（Metab Eng, 2017）;
3. 除了對磷脂分子進行改造之外，EON体育4平台對細胞膜中關鍵膜蛋白的豐度進行了重塑。發現關鍵外膜孔蛋白OmpF的敲除和孔道蛋白FadL的過表達，使得細胞內膜減少了直接面對外源有毒物質（如短鏈脂肪酸）的機會，因此提高了E. coli細胞膜的完整性、對脂肪酸的耐受性🐄。將其應用到長鏈脂肪酸的合成時，長鏈脂肪酸的產量提高了53%（Microb Cell Fact, 2017）;
4. 除了對細胞膜天然結構進行改造外，EON体育4平台還通過引入非天然細胞膜組分♞，重塑E. coli細胞膜🗡。具體地，將真核生物細胞膜中特有的、而在絕大多數原核生物中不存在的2,3-環氧角鯊烯🏅，引入E. coli細胞膜中🐧。發現重組E. coli顯著增強了對有毒抑製物（例如羥甲基糠醛👦、乙酰丙酸🆎、香草酸等）🌇、有毒產物（例如3-羥基丙酸、脂肪酸、乳酸🤮↔️、檸檬酸、己二酸等）以及不利的環境因子（例如高溫、低pH🚋、高滲透壓等）的耐受性。將其應用到生物合成中時🚛，3-羥基丙酸和脂肪酸的產量分別提高了2倍和1.28倍（Biotechnology for Biofuels, 2023）。此外，EON体育4平台還將原核生物中不存在的磷脂酰膽堿🔻，引入E. coli細胞膜中。發現重組E. coli顯著增強了對甲醛耐受性，以及包括甲醇在內的一碳化合物的生物利用能力（ACS Synthetic Biology, 2024）。
Li, J., Mu, X., Dong, W., Chen, Y., Kang, Q., Zhao, G., ... & Tan, Z. (2024). A non-carboxylative route for the efficient synthesis of central metabolite malonyl-CoA and its derived products. Nature Catalysis, 1-14.
Li, M., Sun, W., Wang, X., Chen, K., Feng, Y., & Tan, Z. (2024). A Eukaryote-Featured Membrane Phospholipid Enhances Bacterial Formaldehyde Tolerance and Assimilation of One-Carbon Feedstocks. ACS Synthetic Biology.
Sun, W., Chen, Y., Li, M., Shah, S. B., Wang, T., Hou, J., ... & Tan, Z. (2023). Integration of (S)-2, 3-oxidosqualene enables E. coli to become Iron Man E. coli with improved overall tolerance. Biotechnology for Biofuels and Bioproducts, 16(1), 191.
Tan, Z., Li, J., Hou, J., & Gonzalez, R. (2023). Designing artificial pathways for improving chemical production. Biotechnology Advances, 64, 108119.
Clomburg, J. M., Qian, S., Tan, Z., Cheong, S., & Gonzalez, R. (2019). The isoprenoid alcohol pathway, a synthetic route for isoprenoid biosynthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(26), 12810-12815.
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